17 и 21 декабря 2003 года Take-Two Interactive зарегистрировала десять торговых марок, имеющих отношение к серии (GTA 5, GTA 6, GTA: San Andreas, GTA: Sin City, GTA: Bogota, GTA: Tokyo). В прессе это сообщение появилось 12 января 2004 года; стало очевидным, что эти названия предназначены для грядущих игр серии.
1 марта 2004 года в ходе своей пресс-конференции Take-Two объявила, что Grand Theft Auto: San Andreas выйдет во вторник, 19 октября 2004 года в США, 22 октября — в Европе и 29 октября — в Австралии. Первые подробности относительно содержания игры относятся к 11 марта, когда было заявлено, что Сан-Андреас не один город, а целый штат с тремя мегаполисами: Лос-Сантос, Сан-Фиерро и Лас-Вентурас, которые основаны на городах Лос-Анджелесе, Сан-Франциско и Лас-Вегасе.
Дата выхода игры изменилась 9 сентября 2004 года, после публикации финансового отчёта Take-Two за третий квартал 2004 года. Было объявлено, что версия для PlayStation 2 не появится раньше 26 октября 2004 года в Северной Америке, 29 октября в Европе и 15 ноября в Австралии из-за того, что Rockstar необходимо время для удаления сомнительного содержимого, которое может повлечь ограничения на продажу игры. Несмотря на это, австралийская версия вышла 29 октября как мультиязычная европейская PAL-версия. В то же время Take-Two анонсировала версии для PC и Xbox, запланировав начало продаж на 7 июня 2005 года.
Порт для Xbox и PC вышел в срок, 7 июня 2005 года в США и 10 июня в Европе. Аналогично предыдущим играм серии, обе версии имели текстуры более высокого разрешения, возможность прослушивать пользовательскую музыку в MP3-файлах как дополнительное радио в игре, а также функцию видеоповтора последних 30-ти секунд игры. Версии для консолей также имели режим кооперативной игры для двух игроков; на PC такая возможность отсутствовала.

Газета «Calaveras Enterprise» 3 ноября 2004 года сообщила, что Торговая ассоциация сигнализирует о популярности игры в реальном Сан-Андреасе, городке в Калифорнии. Более того, издание утверждало, что в этом городе живёт реальный Карл Джонсон, бывший пастор (однофамилец CJ’я — главного героя Grand Theft Auto: San Andreas).
20 июля 2005 года продажи игры были приостановлены, и игре присвоили новый рейтинг ESRB — «Только для взрослых» (англ. Adults Only [AO]). Это делало Grand Theft Auto: San Andreas единственной игрой с рейтингом «AO», изданной массово на консолях в США. Такое решение ESRB приняла из-за появления в Интернете игровой модификации «Hot Coffee» (англ. «Горячий Кофе»), которая открывала скрытые возможности в игре, удалённые из геймплея и случайно оставленные разработчиками в виде файлов. Rockstar Games стояла перед выбором: наклеить на коробки с игрой новый рейтинг, или отозвать все копии из магазинов, заменив на версию без скрытого содержимого.
Во многих торговых сетях поставщики были вынуждены изъять из продажи игру вследствие того, что по внутренним правилам они не распространяли игры с рейтингом «AO». Для PC-версии Rockstar North выпустила специальный патч «Cold Coffee» (англ. «Холодный кофе») и переиздала Grand Theft Auto: San Andreas с первоначальным рейтингом «Mature» («От 17 лет»). Версии для игровых приставок также были исправлены в GTA: Trilogy Pack для Xbox и в «Special Edition» для PlayStation 2 (последнее издание также содержало документальный фильм «Sunday Driver»). В середине июня 2005 года в сети Интернет появился файл, который впоследствии стал причиной серьёзных осложнений у Rockstar Games — модификация «Горячий кофе» (англ. «Hot Coffee»). Такое название мод получил за скрипт с помощью которого в игре открывалась ранее скрытая сексуальная сцена. В немодифицированной игре главный герой провожал свою подругу до двери её дома, после чего она спрашивала о том, не хочет ли Сиджей зайти на чашку кофе. Если игрок соглашался, камера показывала здание снаружи и немного подрагивала, в то время как из дома доносились стоны. После установки мода игроки могли зайти домой к девушке главного героя и совершить половой акт в виде мини-игры. Код, который отвечал за скрытую сцену, был найден и в версии игры для консолей. Жёсткая реакция общественности и высказывания некоторых высокопоставленных чиновников США, которые последовали вслед за выходом «Горячего Кофе», повлекли за собой временное прекращение продаж GTA: San Andreas, изменение рейтинга с «M» («От 17 лет») на «AO» («Только для взрослых»). В августе 2005 года выходит патч до версии игры 1.01 (этому патчу Rockstar Games посвятили отдельный сайт). А следующее переиздание игры выпускается уже без скрытого содержимого порнографии. 4 января 2008 года Take-Two Interactive Software открыла специальный сайт gtasettlement.com(ныне не функционирующий), где обладатели версии GTA: San Andreas, содержащей скрытый контент, могли оставить онлайн-заявку или скачать форму заявления для отправки по почте, для бесплатного обмена своих дисков с игрой на подвергшийся цензуре вариант или же получить денежную компенсацию в размере от $5 до $35. Данное предложение было доступно до 16 мая 2008 года. Согласно публикации газеты New York Times, за время скандала к компании обратилось всего лишь 2676 человек за материальной компенсацией.

«Вступление» (The Introduction) — 22-минутный видеоролик, созданный на движке игры, который вышел на DVD вместе с отдельно изданным саундтреком GTA: San Andreas. Фильм повествует о событиях до завязки игры и оканчивается телефонным звонком Карлу, когда брат сообщает ему о смерти матери.

Огромный открытый игровой мир и разнообразие окружения позволили разработчикам включить в игру заметно больше стилей и интересных историй, чем в GTA III или Vice City, что коснулось и персонажей.
В игровом мире Сан-Андреас присутствует большое количество уличных персонажей, которые могут разговаривать между собой и с Карлом. Некоторые персонажи привязаны к локациям, таким как трущобы, сельская местность, китайские кварталы или промышленные районы. Также в каждом городе имеются свои уникальные персонажи.
Главной темой этапа игры, проходящего в Лос-Сантосе, является война уличных банд, которые сражаются за территорию и влияние в городе. Одной из таких группировок является афроамериканская банда Orange Grove Street, в которую входит главный герой Си-Джей, его старший брат Свит, являющийся так называемым Оу-Джи банды (Оу-Джи (англ. O.G.) - статус лидера или авторитетного члена банды), Райдер и Смоук, впоследствии предавшие банду, а также несколько неназванных гангстеров.
Orange Grove Street входит в афроамериканский преступный альянс Grove Street Families, однако в начале сюжета игры враждует с другими бандами альянса. Одной из первых миссий игры является спасение Свита от гангстеров Севилльского Бульвара, также являющихся частью Семей. В этой миссии Си-Джей говорит: "Зеленые стреляют в зеленых... (Имеется в виду опознавательный цвет альянса Семей Гроув Стрит - зеленый) Семьи нужно как можно скорее помирить."
Афроамериканская банда Ballas - заклятые враги Семей Гроув Стрит. Их опознавательный цвет - фиолетовый, и в начале игры их можно встретить практически повсюду - они контролируют все криминальные районы в восточной части города, за исключением Гроув Стрит и Севилльского Бульвара, а также несколько районов в центральной части Лос-Сантоса на пляже Вероны. Кроме того, Баллас иногда появляются на территориях банд Гроув Стрит и устраивают перестрелки с ними.
Латиноамериканская банда Los Santos Vagos контролирует мексиканские кварталы на севере Лос-Сантоса, а также восточный пляж. Враждует с Гроув Стрит и латиноамериканской бандой Varrio Los Aztecas. Члены этой банды носят желтые банданы.
Латиноамериканская банда Varrio Los Aztecas, лидером которой является друг Си-Джея и парень Кендл Цезарь Виалпандо, контролирует несколько кварталов в южной части города. Члены Лоз Ацтеказ носят голубые банданы.
Члены банд обычно собираются на своих районах группами, по 3-4 человека, распивают алкоголь, курят сигары с травкой и угрожают прохожим огнестрельным оружием. При виде представителей вражеских банд они атакуют их. У гангстеров каждой из группировок есть свои предпочтения относительно автомобилей. Так, гангстеров Баллас можно увидеть только за рулем машин "Тахома" и "Маджестик", однако в миссиях игры они используют другие автомобили (например, в нескольких миссиях члены банды Баллас передвигаются на розовом автомобиле "Вуду").
Поскольку в игре есть возможность захвата вражеских территорий в Лос-Сантосе (за исключением территорий банды Varrio Los Aztecas), игрок может полностью стереть с карты города районы Баллас и Вагос, и в таком случае гангстеры этих банд больше не будут появляться на улицах.
В Сан-Фиерро также присутствуют банды, но они не устраивают перестрелки на улицах и ведут себя довольно спокойно по отношению к главному герою. Если на вопрос о принадлежности к какой-либо банде Си-Джей отвечает отрицательно, они его не атакуют.
Персонажи игры, являющиеся частью сюжета, в большинстве своем принадлежат к криминальному миру - это, прежде всего, ближайшие друзья Си-Джея по банде, авторитетный член китайских Триад Ву Зи Му, мексиканский гангстер и любитель гонок Цезарь Виалпандо, продажные копы Тенпенни и Пуласки, влиятельные представители наркокартелей и мафии.
Героев GTA: San Andreas озвучивали известные актёры, в том числе и Сэмюель Л. Джексон, Фрэнк Винсент, Джеймс Вудс, Клифтон Коллинз-младший, Крис Пенн, Уильям Фихтнер, Энди Дик, рэпперы Айс Т, Кид Фрост, The Game и музыканты Эксл Роуз, Шон Райдер и Питер Фонда (Праведник).
San Andreas также стала первой игрой в серии, где персонажи широко использовали грубую ненормативную лексику. Grand Theft Auto: Liberty City Stories последовала примеру GTA: San Andreas в озвучивании персонажей.

Вымышленный штат Сан-Андреас в основном располагается в южной части Калифорнии и Неваде (США) и включает три главных города. Лас-Вентурас (и окружающая пустыня) основан на Лас-Вегасе и пустыне Мохаве (кладбище самолётов Verdant Meadows (Вердант Медоуз), являющееся прототипом аэропорта Kingman); Лос-Сантос и окружающая местность напоминают Лос-Анджелес и калифорнийские пустоши; Сан-Фиерро — эквивалент Сан-Франциско. Игроки могут взойти на 800-метровую гору Чилиад (в реальности — гора Дьябло), спрыгнуть на парашюте с различных возвышенностей и небоскрёбов и посетить 12 городков и деревень в трёх округах: Округ Ред (англ. Red County), Округ Флинт (англ. Flint County) и Округ Боун (англ. Bone County), крупную дамбу с гидроэлектростанцией (основана на плотине Гувера, расположенной на границе штатов Аризона и Невада), огромную секретную военную базу под названием «Area 69» (явный намёк на известную «Area 51»), радарную установку и множество других географических достопримечательностей. Сан-Андреас занимает 36 км², что почти в четыре раза больше Вайс-Сити, и в пять раз — Либерти-Сити в Grand Theft Auto III.

Структура геймплея GTA: San Andreas аналогична двум предыдущим играм серии. Основное действие состоит из элементов экшена от третьего лица и автомобильного симулятора в большом и открытом для исследования игровом мире. Вне транспортного средства главный герой, управляемый игроком, может ходить, бегать, прыгать, лазать и плавать (в предыдущих сериях последних 2 возможностей не было), а также использовать оружие и драться врукопашную. Игроки могут угнать и использовать множество разнообразных средств передвижения, включая автомобили, мотоциклы, мопеды, квадроциклы, велосипеды, катера, самолёты, вертолёты, суда на воздушной подушке, поезда и даже реактивный ранец.
Открытый мир позволяет игрокам свободно путешествовать и выбирать, чем они будут заниматься в Сан-Андреасе. Для того, чтобы пройти игру и открыть доступ в новые города, необходимо выполнять сюжетные миссии, в остальном же они необязательны и могут быть завершены в любое время. Вне миссий игрок свободен в действиях, и может совершать многие противозаконные в реальном мире поступки: убивать прохожих и полицейских, грабить их, взрывать автомобили и т. д. Однако такие действия привлекают внимание властей, и за главным героем начинают охотиться стражи правопорядка. Чем больше преступлений совершает игрок, тем большие силы привлекаются для его задержания: небольшие проступки пытается уладить местная полиция, в то время как на более высоких уровнях разыскиваемости преступника встречают команды специального назначения и даже военные подразделения с поддержкой тяжёлой бронированной техники и воздушным сопровождением в виде истребителей и полицейских вертолётов.
Также игрок может исследовать возможности игры, находя секреты от разработчиков, играть в мини-игры и выполнять второстепенные миссии. Традиционные для серии несюжетные задания были включены и GTA: San Andreas — игрок может поработать таксистом, развозя пассажиров, стать пожарным и тушить горящие автомобили, доставлять пострадавших людей в больницу, а также сражаться с преступностью в роли борца за справедливость. За успешное выполнение заданий главный герой получает вознаграждение. Появились и новые миссии (среди которых профессии дальнобойщика, машиниста поезда и курьера, требующие от игрока доставки груза за ограниченное время), а также школы обучения вождению автомобиля и мотоцикла, пилотированию и управлению катерами, которые помогают игрокам обрести необходимые навыки для использования соответствующего транспорта.
В отличие от Vice City и GTA III, в которых при пересечении границ районов города появлялся загрузочный экран, Сан-Андреас представляет собой «бесшовный» мир, в котором игрок может путешествовать без пауз. Экран загрузки появляется в игре только перед внутриигровыми скриптовыми сценами и перед входом в здания. Этот факт был достаточно неожиданным для игроков, учитывая, что площадь штата Сан-Андреас в четыре раза больше размеров Вайс-Сити и в пять раз больше Либерти-Сити. Другое заметное отличие между GTA: San Andreas и его предшественниками состоит в том, что в игре отсутствуют т. н. «спрятанные пакеты» (которые были заменены на граффити, скрытые фотографии, подковы и раковины), а также миссии «Ярости» (англ. «Rampages»).

В игру было включено большое количество новых возможностей.
Появились новые средства передвижения, в том числе велосипеды (которые также принесли и новую систему управления), тягачи с отсоединяемыми трейлерами-прицепами, полицейский мотоцикл, эвакуатор с управляемым краном, комбайн, квадроцикл, аэропланы, военный истребитель, реактивный ранец и поезда. Всего в игре присутствует около двухсот видов транспортных средств (например, в GTA Vice City всего 80 видов).

Впервые в серии главный герой может плавать, нырять и перелезать через ограждения.

Для усиления огневой мощи игроки могут использовать два оружия одновременно, а также управлять автомобилем, в то время как члены своей банды будут вести огонь во время движения. Камера, боевая модель и система прицеливания были переработаны по примеру другой игры Rockstar, Manhunt. Сюда входят как изменение цвета маркера прицеливания с зелёного на красный в зависимости от уровня здоровья цели, так и различные элементы скрытного прохождения миссий.
Также в игру была включена возможность установить маячок на карте местности, после чего на мини-карте данная точка отображалась специальным значком. Это позволяет быстрей найти дорогу к нужному месту, что было особенно актуально в динамичных миссиях в обширном мире Сан-Андреаса.
В игре появились разные номерные знаки, приблизив её к реальности.